后疫情时代，mRNA技术如何得到科学合理应用，在传染病预防、重大疾病治疗等领域持续发挥药物开发价值尤为重要。近日，疫苗学和传染病学领域国际知名期刊Emerging Microbes & Infections、NPJ Vaccines分别在线发表我校杨勇/林昂团队在带状疱疹预防型mRNA疫苗、慢性乙肝治疗型mRNA疫苗领域的研究成果。
带状疱疹在50岁及以上人群中高发且近年来呈发病低龄化趋势。目前，GSK旗下带疱疫苗Shingrix占领了全球带疱疫苗市场，虽然保护力优越，但存在价格昂贵、副作用大、供应不足等问题。我校杨勇/林昂团队团队基于多年mRNA疫苗基础和应用研究经验，开发出一款覆盖更多T细胞表位、编码病毒gE全长蛋白的mRNA疫苗，该疫苗在诱导天然免疫激活、病毒特异性T、B细胞应答、抗体应答和Fc功能、安全性等多方面均显著优于Shingrix。团队进一步围绕疫苗免疫应答的发生机制展开研究，鉴定出与mRNA疫苗特异性应答相关的免疫标志物，提示特殊吞噬细胞群体在疫苗接种后的一过性升高可能影响mRNA疫苗的免疫效力，为后续mRNA疫苗递送载体开发提供参考。
当前，全球范围存在近2.4亿慢性乙肝患者，临床上以干扰素和核苷类似物为基础的治疗手段无法诱导持续的病毒学抑制。临床上，慢性乙肝患者血清HBsAg的长期存在是慢肝向肝硬化和肝癌发展的关键因素之一。近年来备受瞩目的GalNAc-siRNA药物虽能靶向病毒本身，却很难逆转慢性HBV感染导致的免疫功能损伤。基于此，团队在国际上首次探索mRNA技术在慢肝治疗中的应用潜力。结果显示：HBV治疗型mRNA疫苗三针接种后， HBV小鼠血清HBsAg彻底清除并在208天观察期内无反弹。此外，该疫苗在HBV小鼠中诱导高水平的病毒中和抗体，成功实现血清学转化。而在与临床一线治疗药物恩替卡韦的比较中，三针mRNA疫苗治疗即可达到恩替卡韦连续15天给药的病毒DNA清除效果，但恩替卡韦无法有效清除血清HBsAg且未诱导抗病毒抗体的产生。该研究为慢性乙肝治疗型疫苗开发提供了新思路，团队正在推进该款治疗型疫苗的后续转化工作。
上述工作获得管家婆必出一肖一码一中一特兴药青创启动基金、中央高校原创探索项目基金、江苏省自然科学青年基金等资助，并获得来自山东大学、瑞典Karolinska Institute、江南大学、大连医科大学等多所院校的合作支持。
图1. 恒河猴中，带疱mRNA疫苗（ZOSAL）诱导显著强于Shingrix的病毒特异T细胞应答（左图）；多变量相关性和聚类分析鉴定疫苗特异性应答相关标志物（右图）
图2. HBV mRNA疫苗三针给药彻底清除HBV小鼠血清HBsAg（左图）；免疫后208天，小鼠血清anti-HBs抗体维持高水平（右图）。
论文链接：
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/22221751.2024.2309985
https://www.nature.com/articles/s41541-024-00813-3
（供稿单位：新药安全评价研究中心，撰写人：赵维俊，审核人：黄欣）