近期，药学院李志裕教授/卞金磊教授课题组联合工学院顾月清教授/马祎副教授课题组在医学学科顶尖期刊Acta Pharmaceutica Sinica B发表广谱谷氨酰胺代谢拮抗剂光敏前药最新研究成果：Tumor-targeted metabolic inhibitor prodrug labelled with cyanine dyes enhances immunoprevention of lung cancer。我校硕士研究生李文、沈晨，博士研究生黄佳丽为本论文的共同第一作者，管家婆必出一肖一码一中一特为本文的唯一通讯单位。

“谷氨酰胺成瘾”是肿瘤代谢重编程过程的重要部分，是癌细胞生长的显著特征。因此，发现能广泛抑制谷氨酰胺代谢的拮抗剂，已变得至关重要，成为当前抗癌药物研发的一大热点。其中，天然化合物DON（6 Diazo-5-oxo L norleucine, 6-重氮-5-氧代-L-正亮氨酸）是目前研究最为广泛的谷氨酰胺拮抗剂，最高推进到临床II期研究。然而，临床试验揭示了其治疗窗口狭窄，以及明显的胃肠道副作用。这主要是因为正常胃肠道细胞同样依赖谷氨酰胺，导致DON在胃肠组织中大量积累，干扰了正常的谷氨酰胺代谢，对健康组织造成伤害。

DON的毒性源自药效作用机理，常规的结构修饰无法在保持药效的情况下实现减毒作用，只有通过引入具有特异性识别功能的靶向基团，设计合成肿瘤靶向性DON前药，选择性地将药物递送至病灶部位，才能降低对正常细胞、组织和器官的毒性作用，从而提高其治疗窗。如何利用肿瘤与正常细胞微环境的差异，通过定点特异性激活从而达到药物的肿瘤靶向释放，是DON作为谷氨酰胺代谢拮抗剂在临床进一步开发的关键与难点。

光触发前药以其非侵入性以及可操控性，在肿瘤治疗领域展现出巨大的应用前景。而近红外光也因其能量低、对组织损伤小、高组织渗透性等优势成为光疗的首选光源。本研究设计合成所得的最优化合物结构为DON-TK-BM3——将异丙基保护的DON 通过ROS响应型硫缩酮链（TK）与花菁染料进行结合。在近红外光的照射下，花菁染料产生单线态氧使TK链发生断裂，释放出DON药物以及花菁探针。这一设计不仅实现了DON在肿瘤组织中的精确靶向积累，优化了药物的释放机制（“如何释放”），还通过药物释放前后的结构变化，改变了荧光光谱，提供了释放时间（“何时释放”）的精确信息。体内活性研究进一步证明，DON-TK-BM3不仅实施了一种光动力治疗策略，抑制了肿瘤细胞的三羧酸循环（TCA），扭转了肿瘤的免疫抑制微环境，还显著增强了抗肿瘤效果，同时大幅降低了药物的副作用。这些研究结果不仅表明该前药技术在临床应用上的广阔潜力，也为针对癌症代谢靶点的药物开发提供了新的策略方向。

该研究工作受到了国家自然科学基金面上项目、江苏省自然科学基金优秀青年基金和管家婆必出一肖一码一中一特“双一流”学科创新团队、国家高层次青年人才计划、管家婆必出一肖一码一中一特兴药学者计划等资助。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383523004173?via%3Dihub

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（供稿单位：药学院，撰写人：刘华，审稿人：沈玲玲）