近日，我校基临院于烨/理学院汪津团队在Nature Communications在线发表了题为“Finely ordered intracellular domain harbors an allosteric site to modulate physiopathological function of P2X3 receptors”的最新研究成果。我校研究生林义雨、鲁燕和李春云为本文共同第一作者，我校基临院于烨教授、理学院汪津副研究员、广西师范大学王恒山教授为本文共同通讯作者，管家婆必出一肖一码一中一特为第一通讯单位。

P2X受体是由细胞外ATP激活的配体门控离子通道，与多种生理病理过程有关，包括炎症、疼痛感知以及免疫和呼吸调节等。利用X-ray衍射和冷冻电镜进行的结构测定表明，不同种属不同P2X亚型的胞外三维结构非常相似，这极大地促进了我们对P2X激活机制的理解。然而，结构研究表明不同亚型（例如P2X3和P2X7）在静息状态下的细胞内结构域（ICD）的结构不同，并且ICD如何在通道门控中发挥作用以及是否参与调节生理病理功能仍不清楚。

本研究提出P2X3受体的ICD具有与开放状态类似的静息状态构象，并且包含一个影响P2X3生理和病理作用的变构位点。首先，利用共价占位、工程二硫键和荧光非天然氨基酸（flUAA）发射光谱变化提出ICD可以与P2X3的跨膜结构域进行协调运动，从而促进通道激活。此外，该研究发现了一种新型P2X3增强剂PSFL77，它作用于ICD的1α3β区域中的变构位点。同时，以该分子为工具化合物，结合工程二硫键及flUAA发射光谱的变化，表明当P2X3处于静息状态时，其ICD结构相当有序，而不是无结构的向外折叠。此外，PSFL77调节野生型（WT）小鼠的疼痛感知，但不影响P2rx3-/-小鼠的疼痛感知，这表明1α3β是一个与P2X3功能调节有关的“可调”区域。该研究提出P2X3受体的ICD组装模型，该模型阐明了P2X3受体的静息态构象并揭示了它在P2X3门控机制中的作用，同时强调了细胞内变构位点在调节P2X受体的生理和病理功能中的作用。

文章链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51815-7 

P2X3受体在不同状态下的胞内构象示意图

（供稿单位：基础医学与临床药学学院、理学院，撰写人：林义雨，审稿人：刘帆）