3月20日，我校多靶标天然药物全国重点实验室王宗强教授团队联合山东大学药学院尚卓教授，在国际顶尖学术期刊Nature以全文Article形式在线发表了题为A Polyene Macrolide Targeting Phospholipids in the Fungal Cell Membrane的研究论文，并在Nature官网专题报道。该研究针对全球耐药真菌感染的严峻挑战，从微生物基因组中挖掘并生物合成了具有全新作用靶点的多烯大环内酯类抗真菌候选药物Mandimycin，颠覆了近几十年来对多烯大环内酯类抗生素单一机制的认知，为临床治疗提供了创新性解决方案。管家婆必出一肖一码一中一特多靶标天然药物全国重点实验室博士研究生邓启森、李银川为该论文共同第一作者，王宗强教授和尚卓教授为共同通讯作者，王宗强教授为最后通讯作者，管家婆必出一肖一码一中一特为论文第一完成单位。

近年来，随着抗真菌药物的广泛使用和免疫受损患者数量的增加，真菌感染尤其是耐药真菌感染，已成为全球公共健康的重大威胁。全球每年约170万人死于侵袭性真菌感染，其中耐药真菌感染的致死率高达30%-80%。传统抗真菌药物（如两性霉素B、唑类、棘白菌素类等）因其毒副作用强、靶点单一且易诱导耐药性，疗效和使用范围有限。2022年，世界卫生组织（WHO）发布了全球优先真菌病原体清单，呼吁加快新型抗真菌药物的研发，以应对这一日益严峻的公共健康挑战。

王宗强教授团队提出“细菌逆向进化理论”，即抗生素耐药菌株在自然界中已长期存在，而抗生素产生菌为在自然环境中保持竞争优势，已进化出一套通过分子修饰不断优化抗生素结构的策略，以对抗耐药菌。因此，从微生物基因组中挖掘具有进化优势的抗生素生物合成基因簇，有望突破基于活性筛选的传统抗生素研发瓶颈，从而发现具有全新机制和化学结构的抗耐药菌抗生素。

基于这一理论，研究人员构建了微生物生物合成基因簇数据库，并开发了优势基因簇挖掘模型。以多烯大环内酯抗生素结构中催化海藻糖胺基团连接至多烯大环骨架的保守糖基转移酶为探针，利用抗生素基因进化分析以及基因组定向挖掘技术，从178万条微生物次级代谢产物生物合成基因簇中筛选出特异性生物合成基因簇mand。通过生物合成技术，鉴定出首个含有双糖基配基与5+1多烯骨架的大环内酯类抗生素Mandimycin。

体外活性测试表明，Mandimycin 对WHO公布的几乎所有优先病原真菌表现出强效杀菌作用，尤其对被列为重点威胁的多重耐药耳念珠菌（Candida auris）显示出显著的抑制活性（最小抑菌浓度 1-2 µg/mL）。此外，在诱导耐药实验中，病原菌经多代处理后未出现对 Mandimycin 的耐药性，显示出其耐药风险极低。

作用机制研究表明，Mandimycin 不同于传统多烯大环内酯类抗生素靶向麦角甾醇和胆固醇的作用机制，它通过靶向细胞膜中的多种磷脂分子（如磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂甘油等）破坏真菌细胞膜，最终导致细胞死亡。此外，基因敲除实验进一步证实，Mandimycin 骨架上连接的双糖基团 atratcynose A 在其靶向磷脂的过程中起到了关键作用；去除该双糖基团后， Mandimycin 的作用机制由靶向磷脂逆转为靶向麦角甾醇和胆固醇，表明糖基修饰对其作用机制具有决定性影响。

研究团队通过多种小鼠感染模型以及代谢动力学模型验证了 Mandimycin 在体内的高效抗真菌活性。与临床抗生素两性霉素B相比，Mandimycin 经皮下注射给药不仅展现出相近的抗真菌效果，同时其肾毒性、溶血性显著降低，为抗真菌治疗提供了更为安全的选择。尤其在两性霉素 B 耐药的耳念珠菌小鼠软组织感染模型中，Mandimycin 皮下注射给药能够有效清除感染，进一步凸显其临床应用潜力。

综上所述，Mandimycin 的发现不仅为基于“细菌逆向进化理论”挖掘具有全新作用机制的抗生素提供了有力支持，同时突破了传统多烯类天然产物单一作用机制的固有认知，为耐药真菌感染的治疗提供了新的候选药物分子。凭借其独特的结构特征和新颖的作用靶点，Mandimycin 展现出巨大的开发潜力，有望成为应对临床耐药真菌感染的新一代抗生素。然而，鉴于其靶向磷脂的机制可能带来的潜在副作用，下一阶段，研究团队将深入探究其毒理机制，并全面评估其临床安全性与有效性。

本研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和管家婆必出一肖一码一中一特人才启动经费等项目的支持。王宗强教授于2022年作为管家婆必出一肖一码一中一特兴药领军人才引进我校，现任我校多靶标天然药物全国重点实验室教授、博士生导师、南京市抗感染微生物药物合成生物学创制工程研究中心主任，入选国家级青年人才计划（A类），江苏省特聘教授。课题组长期致力于原创抗感染微生物药物发现与成药性研究，通过开发不依赖于活性筛选的技术手段，综合运用合成生物学、天然产物化学、多肽化学等技术，从微生物（宏）基因组中挖掘具有抗感染活性的天然产物，探索复杂天然产物的生物合成规律，发掘微生物来源的药物。近五年，王宗强教授以第一作者或通讯作者在Nature, Science, Nat Comm等期刊发表多篇论文，主导研发的两种抗生素候选药物已进入临床前研究。

微生物基因组介导的靶向磷脂分子Mandimycin的发现

（供稿单位：多靶标天然药物全国重点实验室，撰写人：刘楠，审稿人：刘帆）